Descoberta inovadora: sistema CHOOSE revela insights sobre autismo

por Mateo González
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Autism Genetics

Num avanço significativo para a investigação do autismo, o sistema CHOOSE, desenvolvido por investigadores da IMBA e da ETH Zurique, revelou uma compreensão profunda da base genética do autismo. Esta tecnologia de ponta permite um exame aprofundado das mutações genéticas nos organoides do cérebro humano, oferecendo insights sem precedentes sobre os mecanismos subjacentes do autismo e expandindo suas aplicações potenciais na pesquisa de doenças.

O sistema CHOOSE, uma fusão inovadora de organoides cerebrais e genética, está revolucionando a pesquisa do autismo ao permitir análises detalhadas de mutações e seu impacto no desenvolvimento do cérebro.

O cérebro humano possui uma vulnerabilidade que acaba levando ao autismo? Graças a este sistema inovador, que combina tecnologia organoide cerebral com genética complexa, os pesquisadores podem agora avaliar de forma abrangente os efeitos de múltiplas mutações simultaneamente e no nível de célula única dentro dos organoides cerebrais humanos.

Esta tecnologia, desenvolvida por cientistas do grupo Knoblich do Instituto de Biotecnologia Molecular (IMBA) da Academia Austríaca de Ciências e do grupo Treutlein da ETH Zurique, permite a identificação de tipos de células suscetíveis e redes reguladoras genéticas subjacentes aos transtornos do espectro do autismo. . Esta abordagem inovadora traz um raio de esperança ao campo da pesquisa clínica do autismo.

Desenvolvimento do cérebro humano e riscos de TEA

Comparado a outras espécies, o cérebro humano apresenta características únicas. O desenvolvimento do cérebro humano depende de processos distintos que resultam em um córtex complexo e interconectado. Embora esses processos sejam exclusivos dos humanos, eles também tornam mais prováveis os distúrbios do neurodesenvolvimento, como o transtorno do espectro do autismo (TEA).

Por exemplo, muitos genes associados a um alto risco de desenvolver TEA são essenciais para o desenvolvimento do córtex. Apesar das evidências clínicas que ligam múltiplas mutações genéticas ao autismo, os mecanismos precisos através dos quais estas mutações afetam o desenvolvimento do cérebro permanecem indefinidos. Devido à natureza distinta do desenvolvimento do cérebro humano, os modelos animais oferecem insights limitados.

“Como o Diretor Científico do IMBA, Jürgen Knoblich, um dos autores correspondentes do estudo, afirma apropriadamente: 'Apenas um modelo humano do cérebro pode recapitular a complexidade e as particularidades do cérebro humano.'”

Sistema CHOOSE inovador para triagem genética

Para desvendar este enigma, investigadores do IMBA e ETH Zurique, sob a liderança de Jürgen Knoblich e Barbara Treutlein, desenvolveram uma técnica para rastrear um conjunto abrangente de genes reguladores transcricionais chave associados ao autismo. Este desenvolvimento é particularmente impactante, pois permite o exame simultâneo de genes de interesse dentro de um único organoide em mosaico, anunciando uma era de triagem genética intrincada, eficiente e rápida em tecido humano.

No sistema recém-estabelecido, conhecido como “CHOOSE” (CRISPR-human organoids-scRNA-seq), cada célula dentro do organoide carrega no máximo uma mutação em um gene específico de TEA. Os pesquisadores podem rastrear o efeito de cada mutação no nível unicelular e traçar a trajetória de desenvolvimento de cada célula.

Chong Li, pós-doutorado no grupo Knoblich e primeiro e co-autor correspondente do estudo, explica: “Com esta metodologia de alto rendimento, podemos inativar sistematicamente uma lista de genes causadores de doenças. À medida que os organoides que carregam essas mutações crescem, analisamos o efeito de cada mutação no desenvolvimento de cada tipo de célula.”

Uma abordagem sistemática de alto rendimento

O sistema CHOOSE impulsiona a pesquisa sobre genes causadores de doenças em um salto substancial, oferecendo aos pesquisadores um método versátil e de alto rendimento aplicável a qualquer doença e sistema de modelo humano. É importante ressaltar que o CHOOSE acelera significativamente a análise em comparação com os métodos tradicionais de perda de função genética.

Knoblich enfatiza: “Podemos observar as consequências de cada mutação em um experimento, encurtando drasticamente o tempo de análise em comparação aos métodos tradicionais. Esta abordagem, que anteriormente só era possível em organismos como a mosca da fruta, permite-nos aproveitar um século de literatura científica sobre genes causadores de doenças.”

A mutação simultânea de vários genes e o rastreamento de seus efeitos geram grandes quantidades de dados. Para decifrar esse complexo conjunto de dados, Barbara Treutlein, coautora correspondente, e sua equipe na ETH Zurich empregam bioinformática quantitativa e abordagens de aprendizado de máquina.

“Usando esses dados de expressão unicelular de alto rendimento, podemos quantificar mudanças na abundância do tipo de célula devido a uma determinada mutação e identificar conjuntos de genes afetados por cada mutação. Ao comparar todas as mutações genéticas, podemos reconstruir a paisagem fenotípica dessas perturbações genéticas ligadas a doenças”, elabora Treutlein.

Aprendendo sobre o autismo durante o desenvolvimento

Usando o sistema CHOOSE, os pesquisadores descobriram que mutações em 36 genes associados a um alto risco de autismo levam a mudanças específicas nos tipos de células durante o desenvolvimento do cérebro humano. Eles identificaram alterações transcricionais críticas reguladas por redes comuns conhecidas como “redes reguladoras de genes” (GRNs). Li elucida: “Um GRN é um conjunto de reguladores moleculares que interagem para controlar uma função celular específica. Demonstramos que alguns tipos de células são mais suscetíveis do que outros durante o desenvolvimento do cérebro e identificamos as redes mais vulneráveis às mutações do autismo.”

Knoblich acrescenta: “Com esta abordagem, aprendemos que os genes causadores do autismo partilham alguns mecanismos moleculares comuns. No entanto, estes mecanismos podem resultar em efeitos marcadamente distintos em diferentes tipos de células”.

Li observa ainda: “Alguns tipos de células são mais vulneráveis a mutações que levam ao autismo, especialmente alguns progenitores neurais – as células fundadoras que geram neurônios. Isto sugere que a patologia do autismo pode surgir precocemente durante o desenvolvimento do cérebro. Isto ressalta a importância de estudar tipos específicos de células ao pesquisar genes do autismo.”

Para confirmar a relevância destas descobertas para as doenças humanas, os investigadores colaboraram com médicos da Universidade Médica de Viena e geraram organoides cerebrais a partir de amostras de células estaminais de dois pacientes com mutações no mesmo gene associado ao autismo.

Knoblich afirma: “Os organoides de ambos os pacientes exibiram defeitos de desenvolvimento ligados a um tipo específico de célula. Validamos essas observações comparando estruturas organoides com ressonâncias magnéticas pré-natais do cérebro de um paciente. Isso demonstrou um alinhamento próximo entre os dados organoides e as observações clínicas.”

Além do cérebro e do autismo…

Além de obter conhecimentos sem precedentes sobre a patologia do autismo, os investigadores enfatizam a versatilidade e aplicabilidade do sistema CHOOSE. Knoblich destaca: “Prevemos que nossa técnica encontrará ampla aplicação além dos organoides cerebrais no estudo de vários genes associados a doenças”.

Com esta técnica inovadora, cientistas e médicos possuem agora uma ferramenta de triagem robusta, controlada com precisão e de alto rendimento, que reduz significativamente o tempo de análise e fornece informações valiosas sobre os mecanismos da doença.

Referência: “A triagem organoide cerebral unicelular identifica defeitos de desenvolvimento no autismo” por Chong Li, Jonas Simon Fleck, Catarina Martins-Costa, Thomas R. Burkard, Jan Themann, Marlene Stuempflen, Angela Maria Peer, Ábel Vertesy, Jamie B. Littleboy , Christopher Esk, Ulrich Elling, Gregor Kasprian, Nina S. Corsini, Barbara Treutlein e Juergen A. Knoblich, publicado em 13 de setembro de 2023, na Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06473-y

O Diretor Científico do IMBA, Jürgen Knoblich, também ocupa o cargo de Professor de Biologia Sintética na Universidade Médica de Viena.

O financiamento para esta pesquisa foi fornecido por várias organizações, incluindo a Simons Foundation Autism Research Initiative, Ministério Federal Austríaco de Educação, Ciência e Pesquisa, Cidade de Viena, Fundo Austríaco para a Ciência, Conselho Europeu de Pesquisa, Iniciativa Chan Zuckerberg, Silicon Valley Community Foundation, Swiss National Science Foundation, Centro Nacional de Competência em Pesquisa em Engenharia de Sistemas Moleculares e Organização Europeia de Biologia Molecular.

Perguntas frequentes (FAQs) sobre genética do autismo

O que é o sistema CHOOSE e como ele se relaciona com a pesquisa do autismo?

O sistema CHOOSE é uma tecnologia de ponta desenvolvida por pesquisadores do IMBA e ETH Zurich. Ele permite o estudo detalhado de mutações genéticas em organoides do cérebro humano, fornecendo insights profundos sobre os mecanismos subjacentes ao autismo. Tem implicações significativas para a pesquisa do autismo.

Por que estudar a genética do autismo é importante?

Compreender a genética do autismo é crucial porque ajuda a identificar as causas e os mecanismos do transtorno. Esse conhecimento pode levar a melhores ferramentas de diagnóstico, tratamentos e intervenções para indivíduos com autismo.

Como funciona o sistema CHOOSE?

O sistema CHOOSE combina organoides cerebrais e genética. Cada célula dentro do organoide carrega no máximo uma mutação em um gene específico associado ao autismo. Os pesquisadores podem então analisar os efeitos dessas mutações no nível unicelular, fornecendo insights detalhados sobre como elas afetam o desenvolvimento do cérebro.

O que diferencia o desenvolvimento do cérebro humano de outras espécies e por que é relevante para a pesquisa do autismo?

O desenvolvimento do cérebro humano é único e depende de processos específicos dos humanos, tornando-o mais complexo. Essa singularidade também torna os distúrbios do neurodesenvolvimento como o autismo mais prováveis em humanos. Compreender esses processos distintos é essencial para compreender como as mutações genéticas levam ao autismo.

O que são redes reguladoras de genes (GRNs) e por que são importantes nesta pesquisa?

Redes reguladoras de genes (GRNs) são conjuntos de reguladores moleculares que controlam funções celulares específicas. A identificação de GRNs afetados por mutações associadas ao autismo ajuda a identificar os mecanismos subjacentes do transtorno. Oferece insights sobre por que certos tipos de células são mais vulneráveis a essas mutações durante o desenvolvimento do cérebro.

Como as descobertas do sistema CHOOSE podem beneficiar a pesquisa clínica do autismo?

Os insights do sistema CHOOSE sobre a genética do autismo e o desenvolvimento do cérebro fornecem conhecimentos valiosos para os médicos. Ele permite a validação de observações in vitro usando organoides cerebrais derivados de pacientes, melhorando nossa compreensão do autismo e potencialmente levando a terapias mais direcionadas.

Quais são as implicações mais amplas do sistema CHOOSE além da pesquisa sobre autismo?

A versatilidade do sistema CHOOSE vai além da pesquisa sobre autismo. Pode ser aplicado ao estudo de vários genes associados a doenças, fornecendo uma ferramenta de triagem de alto rendimento que acelera a análise dos mecanismos da doença. Esta tecnologia tem potencial para avançar pesquisas em vários campos.

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5 comentários

GramáticaPolícia Dezembro 26, 2023 - 1:43 am

Erros ortográficos são uma distração, mas a informação é fascinante!

Responder
Gato Curioso Dezembro 26, 2023 - 9:12 am

eles falaram sobre redes de regulação genética, mas não tenho certeza do que é.

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Leitor456 Dezembro 26, 2023 - 11:57 am

uau, que coisa legal. a genética é tão interessante, adoro como os cientistas estão fazendo essa pesquisa.

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CiênciaNerd101 Dezembro 26, 2023 - 10:13 pm

Estou animado com o sistema CHOOSE, ele pode nos ajudar a descobrir o autismo!

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PesquisaGeek Dezembro 26, 2023 - 11:05 pm

Os links são úteis para mais informações, obrigado!

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