Bahnbrechende Entdeckung: CHOOSE System enthüllt Erkenntnisse über Autismus

von Mateo Gonzalez
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Autism Genetics

Das von Forschern des IMBA und der ETH Zürich entwickelte CHOOSE-System ist ein bedeutender Fortschritt für die Autismusforschung und hat ein tiefgreifendes Verständnis der genetischen Grundlagen von Autismus ermöglicht. Diese hochmoderne Technologie ermöglicht eine eingehende Untersuchung genetischer Mutationen in Organoiden des menschlichen Gehirns, bietet beispiellose Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen von Autismus und erweitert ihre potenziellen Anwendungen in der Krankheitsforschung.

Das CHOOSE-System, eine innovative Fusion von Gehirnorganoiden und Genetik, revolutioniert die Autismusforschung, indem es eine detaillierte Analyse von Mutationen und deren Auswirkungen auf die Gehirnentwicklung ermöglicht.

Besitzt das menschliche Gehirn eine Verletzlichkeit, die letztendlich zu Autismus führt? Dank dieses bahnbrechenden Systems, das Gehirn-Organoid-Technologie mit komplexer Genetik kombiniert, können Forscher nun die Auswirkungen mehrerer Mutationen gleichzeitig und auf Einzelzellebene in menschlichen Gehirn-Organoiden umfassend beurteilen.

Diese von Wissenschaftlern der Knoblich-Gruppe am Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften und der Treutlein-Gruppe an der ETH Zürich entwickelte Technologie ermöglicht die Identifizierung anfälliger Zelltypen und Genregulationsnetzwerke, die Autismus-Spektrum-Störungen zugrunde liegen . Dieser innovative Ansatz bringt einen Hoffnungsschimmer auf dem Gebiet der klinischen Autismusforschung.

Entwicklung des menschlichen Gehirns und ASD-Risiken

Im Vergleich zu anderen Spezies weist das menschliche Gehirn einzigartige Eigenschaften auf. Die Entwicklung des menschlichen Gehirns beruht auf unterschiedlichen Prozessen, die zu einem komplexen, miteinander verbundenen Kortex führen. Obwohl diese Prozesse nur beim Menschen vorkommen, machen sie auch neurologische Entwicklungsstörungen wie die Autismus-Spektrum-Störung (ASD) wahrscheinlicher.

Beispielsweise sind viele Gene, die mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von ASD verbunden sind, für die Entwicklung des Kortex essentiell. Trotz klinischer Beweise, die mehrere genetische Mutationen mit Autismus in Verbindung bringen, sind die genauen Mechanismen, durch die diese Mutationen die Gehirnentwicklung beeinflussen, weiterhin unklar. Aufgrund der besonderen Natur der menschlichen Gehirnentwicklung bieten Tiermodelle nur begrenzte Einblicke.

„Wie IMBA-Wissenschaftlicher Direktor Jürgen Knoblich, einer der Korrespondenzautoren der Studie, es treffend ausdrückt: ‚Nur ein menschliches Modell des Gehirns kann die Komplexität und Besonderheiten des menschlichen Gehirns nachbilden.‘“

Innovatives CHOOSE-System für genetisches Screening

Um dieses Rätsel zu lösen, entwickelten Forscher des IMBA und der ETH Zürich unter der Leitung von Jürgen Knoblich und Barbara Treutlein eine Technik, um einen umfassenden Satz wichtiger Transkriptionsregulatorgene im Zusammenhang mit Autismus zu untersuchen. Diese Entwicklung ist besonders wirkungsvoll, da sie die gleichzeitige Untersuchung von interessierenden Genen innerhalb eines einzelnen Mosaikorganoids ermöglicht und damit eine Ära des komplizierten, effizienten und schnellen genetischen Screenings in menschlichem Gewebe einläutet.

In dem neu etablierten System, bekannt als „CHOOSE“ (CRISPR-human organoids-scRNA-seq), trägt jede Zelle innerhalb des Organoids höchstens eine Mutation in einem bestimmten ASD-Gen. Forscher können die Auswirkungen jeder Mutation auf Einzelzellebene verfolgen und den Entwicklungsverlauf jeder Zelle aufzeichnen.

Chong Li, Postdoktorand in der Knoblich-Gruppe und Erst- und Mitautor der Studie, erklärt: „Mit dieser Hochdurchsatzmethode können wir eine Liste krankheitsverursachender Gene systematisch inaktivieren. Während die Organoide, die diese Mutationen tragen, wachsen, analysieren wir die Auswirkung jeder Mutation auf die Entwicklung jedes Zelltyps.“

Ein systematischer Ansatz mit hohem Durchsatz

Das CHOOSE-System treibt die Forschung zu krankheitsverursachenden Genen erheblich voran und bietet Forschern eine vielseitige Hochdurchsatzmethode, die auf jede Krankheit und jedes menschliche Modellsystem anwendbar ist. Wichtig ist, dass CHOOSE die Analyse im Vergleich zu herkömmlichen Methoden zum genetischen Funktionsverlust erheblich beschleunigt.

Knoblich betont: „Wir können die Folgen jeder Mutation in einem Experiment beobachten und verkürzen so die Analysezeit im Vergleich zu herkömmlichen Methoden drastisch.“ Dieser Ansatz, der bisher nur bei Organismen wie der Fruchtfliege möglich war, ermöglicht es uns, ein Jahrhundert wissenschaftlicher Literatur über krankheitsverursachende Gene zu nutzen.“

Die gleichzeitige Mutation mehrerer Gene und die Verfolgung ihrer Auswirkungen erzeugen riesige Datenmengen. Um diesen komplexen Datensatz zu entschlüsseln, nutzen Barbara Treutlein, die Co-Korrespondentin, und ihr Team an der ETH Zürich quantitative Bioinformatik- und maschinelle Lernansätze.

„Anhand dieser Einzelzell-Expressionsdaten mit hohem Durchsatz können wir Veränderungen in der Zelltyphäufigkeit aufgrund einer bestimmten Mutation quantifizieren und Sätze von Genen identifizieren, die von jeder Mutation betroffen sind. Durch den Vergleich aller Genmutationen können wir die phänotypische Landschaft dieser krankheitsbedingten genetischen Störungen rekonstruieren“, führt Treutlein aus.

Lernen über Autismus während der Entwicklung

Mithilfe des CHOOSE-Systems entdeckten Forscher, dass Mutationen in 36 Genen, die mit einem hohen Autismusrisiko verbunden sind, zu spezifischen Veränderungen der Zelltypen während der Entwicklung des menschlichen Gehirns führen. Sie identifizierten kritische Transkriptionsänderungen, die durch gemeinsame Netzwerke reguliert werden, die als „Gene Regulatory Networks“ (GRNs) bekannt sind. Li erklärt: „Ein GRN ist eine Reihe molekularer Regulatoren, die interagieren, um eine bestimmte Zellfunktion zu steuern. Wir haben gezeigt, dass einige Zelltypen während der Gehirnentwicklung anfälliger sind als andere und haben die Netzwerke identifiziert, die am anfälligsten für Autismus-Mutationen sind.“

Knoblich fügt hinzu: „Mit diesem Ansatz haben wir gelernt, dass Autismus verursachende Gene einige gemeinsame molekulare Mechanismen aufweisen. Allerdings können diese Mechanismen bei verschiedenen Zelltypen zu deutlich unterschiedlichen Auswirkungen führen.“

Li bemerkt weiter: „Einige Zelltypen sind anfälliger für Mutationen, die zu Autismus führen, insbesondere einige neuronale Vorläuferzellen – die Gründerzellen, die Neuronen erzeugen.“ Dies deutet darauf hin, dass die Autismus-Pathologie früh während der Gehirnentwicklung auftreten könnte. Dies unterstreicht die Bedeutung der Untersuchung spezifischer Zelltypen bei der Erforschung von Autismus-Genen.“

Um die Relevanz dieser Ergebnisse für menschliche Erkrankungen zu bestätigen, arbeiteten Forscher mit Klinikern der Medizinischen Universität Wien zusammen und erzeugten Gehirnorganoide aus Stammzellproben von zwei Patienten mit Mutationen im gleichen Gen, das mit Autismus assoziiert ist.

Knoblich erklärt: „Die Organoide beider Patienten wiesen Entwicklungsstörungen auf, die mit einem bestimmten Zelltyp verbunden waren. Wir haben diese Beobachtungen validiert, indem wir organoide Strukturen mit pränatalen MRTs des Gehirns eines Patienten verglichen haben. Dies zeigte eine enge Übereinstimmung zwischen Organoiddaten und klinischen Beobachtungen.“

Jenseits des Gehirns und des Autismus…

Die Forscher gewinnen nicht nur beispiellose Einblicke in die Pathologie des Autismus, sondern betonen auch die Vielseitigkeit und Anwendbarkeit des CHOOSE-Systems. Knoblich betont: „Wir gehen davon aus, dass unsere Technik weit über die Hirnorganoide hinaus bei der Untersuchung verschiedener krankheitsassoziierter Gene Anwendung finden wird.“

Mit dieser innovativen Technik verfügen Wissenschaftler und Kliniker nun über ein robustes, präzise gesteuertes Hochdurchsatz-Screening-Tool, das die Analysezeit erheblich verkürzt und unschätzbare Einblicke in Krankheitsmechanismen liefert.

Referenz: „Einzelliges Gehirn-Organoid-Screening identifiziert Entwicklungsdefekte bei Autismus“ von Chong Li, Jonas Simon Fleck, Catarina Martins-Costa, Thomas R. Burkard, Jan Themann, Marlene Stuempflen, Angela Maria Peer, Ábel Vertesy, Jamie B. Littleboy , Christopher Esk, Ulrich Elling, Gregor Kasprian, Nina S. Corsini, Barbara Treutlein und Jürgen A. Knoblich, veröffentlicht am 13. September 2023 in Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06473-y

Der wissenschaftliche Direktor des IMBA, Jürgen Knoblich, ist gleichzeitig Professor für Synthetische Biologie an der Medizinischen Universität Wien.

Die Finanzierung dieser Forschung wurde von mehreren Organisationen bereitgestellt, darunter der Simons Foundation Autism Research Initiative, dem österreichischen Bundesministerium für Bildung, Wissenschaft und Forschung, der Stadt Wien, dem Österreichischen Wissenschaftsfonds, dem Europäischen Forschungsrat, der Chan Zuckerberg Initiative, der Silicon Valley Community Foundation und der Schweiz National Science Foundation, National Center of Competence in Research Molecular Systems Engineering und European Molecular Biology Organization.

Häufig gestellte Fragen (FAQs) zur Autismus-Genetik

Was ist das CHOOSE-System und in welcher Beziehung steht es zur Autismusforschung?

Das CHOOSE-System ist eine Spitzentechnologie, die von Forschern des IMBA und der ETH Zürich entwickelt wurde. Es ermöglicht die detaillierte Untersuchung genetischer Mutationen in Organoiden des menschlichen Gehirns und liefert tiefgreifende Einblicke in die Mechanismen, die Autismus zugrunde liegen. Es hat erhebliche Auswirkungen auf die Autismusforschung.

Warum ist es wichtig, die Genetik von Autismus zu untersuchen?

Das Verständnis der Genetik von Autismus ist von entscheidender Bedeutung, da es dabei hilft, die Grundursachen und Mechanismen der Störung zu identifizieren. Dieses Wissen kann zu besseren Diagnoseinstrumenten, Behandlungen und Interventionen für Menschen mit Autismus führen.

Wie funktioniert das CHOOSE-System?

Das CHOOSE-System kombiniert Gehirnorganoide und Genetik. Jede Zelle innerhalb des Organoids trägt höchstens eine Mutation in einem bestimmten Autismus-assoziierten Gen. Forscher können dann die Auswirkungen dieser Mutationen auf Einzelzellebene analysieren und detaillierte Erkenntnisse darüber gewinnen, wie sie sich auf die Gehirnentwicklung auswirken.

Was unterscheidet die Entwicklung des menschlichen Gehirns von anderen Spezies und warum ist sie für die Autismusforschung relevant?

Die Entwicklung des menschlichen Gehirns ist einzigartig und beruht auf für den Menschen spezifischen Prozessen, was sie komplexer macht. Diese Einzigartigkeit macht auch neurologische Entwicklungsstörungen wie Autismus beim Menschen wahrscheinlicher. Das Verständnis dieser unterschiedlichen Prozesse ist wichtig, um zu verstehen, wie genetische Mutationen zu Autismus führen.

Was sind Genregulationsnetzwerke (GRNs) und warum sind sie in dieser Forschung wichtig?

Genregulatorische Netzwerke (GRNs) sind Gruppen molekularer Regulatoren, die bestimmte Zellfunktionen steuern. Die Identifizierung von GRNs, die von autismusassoziierten Mutationen betroffen sind, hilft dabei, die zugrunde liegenden Mechanismen der Störung zu bestimmen. Es bietet Einblicke, warum bestimmte Zelltypen während der Gehirnentwicklung anfälliger für diese Mutationen sind.

Wie können die Erkenntnisse des CHOOSE-Systems der klinischen Autismusforschung zugute kommen?

Die Einblicke des CHOOSE-Systems in die Autismus-Genetik und die Gehirnentwicklung liefern wertvolle Erkenntnisse für Ärzte. Es ermöglicht die Validierung von In-vitro-Beobachtungen mit von Patienten gewonnenen Gehirnorganoiden, was unser Verständnis von Autismus verbessert und möglicherweise zu gezielteren Therapien führt.

Welche weiteren Auswirkungen hat das CHOOSE-System über die Autismusforschung hinaus?

Die Vielseitigkeit des CHOOSE-Systems geht über die Autismusforschung hinaus. Es kann auf die Untersuchung verschiedener krankheitsassoziierter Gene angewendet werden und stellt ein Hochdurchsatz-Screening-Tool dar, das die Analyse von Krankheitsmechanismen beschleunigt. Diese Technologie hat das Potenzial, die Forschung in mehreren Bereichen voranzutreiben.

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5 Kommentare

GrammatikPolizei Dezember 26, 2023 - 1:43 am

Rechtschreibfehler lenken zwar ab, aber die Informationen sind faszinierend!

Antwort
CuriousCat Dezember 26, 2023 - 9:12 am

Sie haben über Genregulierungsnetzwerke gesprochen, sind sich aber nicht sicher, was es ist.

Antwort
Leser456 Dezember 26, 2023 - 11:57 am

Wow, so cooles Zeug. Genetik ist so interessant, ich liebe es, wie Wissenschaftler diese Forschung betreiben.

Antwort
ScienceNerd101 Dezember 26, 2023 - 10:13 pm

Ich bin gespannt auf das CHOOSE-System, es könnte uns helfen, Autismus herauszufinden!

Antwort
ResearchGeek Dezember 26, 2023 - 11:05 pm

Links sind praktisch für weitere Informationen, danke!

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