Descubrimiento revolucionario: el sistema CHOOSE revela conocimientos sobre el autismo

por Mateo González
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Autism Genetics

En un importante avance para la investigación del autismo, el sistema CHOOSE, desarrollado por investigadores del IMBA y ETH Zurich, ha revelado una profunda comprensión de la base genética del autismo. Esta tecnología de vanguardia permite un examen en profundidad de las mutaciones genéticas dentro de los organoides del cerebro humano, ofreciendo conocimientos sin precedentes sobre los mecanismos subyacentes del autismo y ampliando sus posibles aplicaciones en la investigación de enfermedades.

El sistema CHOOSE, una fusión innovadora de organoides cerebrales y genética, está revolucionando la investigación del autismo al permitir un análisis detallado de las mutaciones y su impacto en el desarrollo del cerebro.

¿Posee el cerebro humano una vulnerabilidad que en última instancia conduce al autismo? Gracias a este innovador sistema, que combina la tecnología de organoides cerebrales con una genética compleja, los investigadores ahora pueden evaluar de manera integral los efectos de múltiples mutaciones simultáneamente y a nivel unicelular dentro de los organoides del cerebro humano.

Esta tecnología, de la que fueron pioneros científicos del grupo Knoblich del Instituto de Biotecnología Molecular (IMBA) de la Academia de Ciencias de Austria y del grupo Treutlein de la ETH Zurich, permite identificar tipos de células susceptibles y redes reguladoras de genes que subyacen a los trastornos del espectro autista. . Este enfoque innovador aporta un rayo de esperanza al campo de la investigación clínica del autismo.

Desarrollo del cerebro humano y riesgos del TEA

Comparado con otras especies, el cerebro humano presenta características únicas. El desarrollo del cerebro humano se basa en procesos distintos que dan como resultado una corteza compleja e interconectada. Si bien estos procesos son exclusivos de los humanos, también hacen que los trastornos del desarrollo neurológico, como el trastorno del espectro autista (TEA), sean más probables.

Por ejemplo, muchos genes asociados con un alto riesgo de desarrollar TEA son esenciales para el desarrollo de la corteza. A pesar de la evidencia clínica que vincula múltiples mutaciones genéticas con el autismo, los mecanismos precisos a través de los cuales estas mutaciones afectan el desarrollo del cerebro siguen siendo difíciles de alcanzar. Debido a la naturaleza distinta del desarrollo del cerebro humano, los modelos animales ofrecen conocimientos limitados.

“Como bien lo expresa el director científico del IMBA, Jürgen Knoblich, uno de los autores correspondientes del estudio, 'Sólo un modelo humano del cerebro puede recapitular la complejidad y las particularidades del cerebro humano'”.

Innovador sistema CHOOSE para cribado genético

Para desentrañar este enigma, investigadores del IMBA y ETH Zurich, bajo el liderazgo de Jürgen Knoblich y Barbara Treutlein, desarrollaron una técnica para detectar un conjunto completo de genes reguladores transcripcionales clave asociados con el autismo. Este desarrollo es particularmente impactante ya que permite el examen simultáneo de genes de interés dentro de un único organoide mosaico, presagiando una era de detección genética intrincada, eficiente y rápida en tejido humano.

En el sistema recientemente establecido, conocido como "ELEGIR" (CRISPR-organoides humanos-scRNA-seq), cada célula dentro del organoide porta como máximo una mutación en un gen específico del TEA. Los investigadores pueden rastrear el efecto de cada mutación a nivel unicelular y trazar la trayectoria de desarrollo de cada célula.

Chong Li, becario postdoctoral del grupo Knoblich y primer autor y coautor correspondiente del estudio, explica: “Con esta metodología de alto rendimiento, podemos inactivar sistemáticamente una lista de genes que causan enfermedades. A medida que crecen los organoides que portan estas mutaciones, analizamos el efecto de cada mutación en el desarrollo de cada tipo de célula”.

Un enfoque sistemático de alto rendimiento

El sistema CHOOSE impulsa la investigación sobre genes que causan enfermedades con un salto sustancial, ofreciendo a los investigadores un método versátil y de alto rendimiento aplicable a cualquier enfermedad y sistema modelo humano. Es importante destacar que CHOOSE acelera significativamente el análisis en comparación con los métodos tradicionales de pérdida de función genética.

Knoblich enfatiza: “Podemos observar las consecuencias de cada mutación en un solo experimento, acortando drásticamente el tiempo de análisis en comparación con los métodos tradicionales. Este enfoque, que antes sólo era posible en organismos como la mosca de la fruta, nos permite aprovechar un siglo de literatura científica sobre genes que causan enfermedades”.

La mutación simultánea de varios genes y el seguimiento de sus efectos genera grandes cantidades de datos. Para descifrar este complejo conjunto de datos, Barbara Treutlein, coautora correspondiente, y su equipo en ETH Zurich emplean enfoques de bioinformática cuantitativa y aprendizaje automático.

“Utilizando estos datos de expresión unicelular de alto rendimiento, podemos cuantificar los cambios en la abundancia de tipos de células debido a una mutación determinada e identificar conjuntos de genes afectados por cada mutación. Al comparar todas las mutaciones genéticas, podemos reconstruir el panorama fenotípico de estas perturbaciones genéticas relacionadas con enfermedades”, explica Treutlein.

Aprender sobre el autismo durante el desarrollo

Utilizando el sistema CHOOSE, los investigadores descubrieron que las mutaciones en 36 genes asociados con un alto riesgo de autismo conducen a cambios específicos en los tipos de células durante el desarrollo del cerebro humano. Identificaron cambios transcripcionales críticos regulados por redes comunes conocidas como "redes reguladoras de genes" (GRN). Li aclara: “Un GRN es un conjunto de reguladores moleculares que interactúan para controlar una función celular específica. Demostramos que algunos tipos de células son más susceptibles que otros durante el desarrollo del cerebro e identificamos las redes más vulnerables a las mutaciones del autismo”.

Knoblich añade: “Con este enfoque, aprendimos que los genes que causan el autismo comparten algunos mecanismos moleculares comunes. Sin embargo, estos mecanismos pueden dar lugar a efectos marcadamente distintos en diferentes tipos de células”.

Li señala además: “Algunos tipos de células son más vulnerables a las mutaciones que conducen al autismo, especialmente algunos progenitores neuronales, las células fundadoras que generan neuronas. Esto sugiere que la patología del autismo podría surgir temprano durante el desarrollo del cerebro. Esto subraya la importancia de estudiar tipos de células específicas cuando se investigan genes del autismo”.

Para confirmar la relevancia de estos hallazgos para los trastornos humanos, los investigadores colaboraron con médicos de la Universidad Médica de Viena y generaron organoides cerebrales a partir de muestras de células madre de dos pacientes con mutaciones en el mismo gen asociado con el autismo.

Knoblich afirma: “Los organoides de ambos pacientes presentaban defectos de desarrollo relacionados con un tipo de célula específico. Validamos estas observaciones comparando estructuras organoides con resonancias magnéticas prenatales del cerebro de un paciente. Esto demostró una estrecha alineación entre los datos de organoides y las observaciones clínicas”.

Más allá del cerebro y el autismo…

Además de obtener conocimientos sin precedentes sobre la patología del autismo, los investigadores enfatizan la versatilidad y aplicabilidad del sistema CHOOSE. Knoblich destaca: "Anticipamos que nuestra técnica encontrará una amplia aplicación más allá de los organoides cerebrales en el estudio de diversos genes asociados a enfermedades".

Con esta técnica innovadora, los científicos y médicos poseen ahora una herramienta de detección de alto rendimiento robusta, controlada con precisión, que reduce significativamente el tiempo de análisis y proporciona información invaluable sobre los mecanismos de la enfermedad.

Referencia: “El examen de organoides cerebrales unicelulares identifica defectos del desarrollo en el autismo” por Chong Li, Jonas Simon Fleck, Catarina Martins-Costa, Thomas R. Burkard, Jan Themann, Marlene Stuempflen, Angela Maria Peer, Ábel Vertesy, Jamie B. Littleboy , Christopher Esk, Ulrich Elling, Gregor Kasprian, Nina S. Corsini, Barbara Treutlein y Juergen A. Knoblich, publicado el 13 de septiembre de 2023 en Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-06473-y

El director científico del IMBA, Jürgen Knoblich, también ocupa el cargo de profesor de biología sintética en la Universidad de Medicina de Viena.

La financiación para esta investigación fue proporcionada por varias organizaciones, incluida la Iniciativa de Investigación sobre el Autismo de la Fundación Simons, el Ministerio Federal de Educación, Ciencia e Investigación de Austria, la Ciudad de Viena, el Fondo Científico de Austria, el Consejo Europeo de Investigación, la Iniciativa Chan Zuckerberg, la Fundación Comunitaria de Silicon Valley, Suiza. Fundación Nacional de Ciencias, Centro Nacional de Competencia en Investigación de Ingeniería de Sistemas Moleculares y Organización Europea de Biología Molecular.

Preguntas frecuentes (FAQ) sobre la genética del autismo

¿Qué es el sistema CHOOSE y cómo se relaciona con la investigación del autismo?

El sistema CHOOSE es una tecnología de vanguardia desarrollada por investigadores de IMBA y ETH Zurich. Permite el estudio detallado de mutaciones genéticas en organoides del cerebro humano, proporcionando conocimientos profundos sobre los mecanismos subyacentes al autismo. Tiene implicaciones importantes para la investigación del autismo.

¿Por qué es importante estudiar la genética del autismo?

Comprender la genética del autismo es crucial porque ayuda a identificar las causas fundamentales y los mecanismos del trastorno. Este conocimiento puede conducir a mejores herramientas de diagnóstico, tratamientos e intervenciones para personas con autismo.

¿Cómo funciona el sistema ELEGIR?

El sistema CHOOSE combina organoides cerebrales y genética. Cada célula dentro del organoide porta como máximo una mutación en un gen específico asociado al autismo. Luego, los investigadores pueden analizar los efectos de estas mutaciones a nivel unicelular, proporcionando información detallada sobre cómo afectan el desarrollo del cerebro.

¿Qué diferencia el desarrollo del cerebro humano del de otras especies y por qué es relevante para la investigación del autismo?

El desarrollo del cerebro humano es único y depende de procesos específicos de los humanos, lo que lo hace más complejo. Esta singularidad también hace que los trastornos del desarrollo neurológico como el autismo sean más probables en los humanos. Comprender estos distintos procesos es esencial para comprender cómo las mutaciones genéticas conducen al autismo.

¿Qué son las redes reguladoras de genes (GRN) y por qué son importantes en esta investigación?

Las redes reguladoras de genes (GRN) son conjuntos de reguladores moleculares que controlan funciones celulares específicas. Identificar los GRN afectados por mutaciones asociadas al autismo ayuda a identificar los mecanismos subyacentes del trastorno. Ofrece información sobre por qué ciertos tipos de células son más vulnerables a estas mutaciones durante el desarrollo del cerebro.

¿Cómo pueden los hallazgos del sistema CHOOSE beneficiar la investigación clínica sobre el autismo?

Los conocimientos del sistema CHOOSE sobre la genética del autismo y el desarrollo del cerebro proporcionan conocimientos valiosos para los médicos. Permite la validación de observaciones in vitro utilizando organoides cerebrales derivados de pacientes, lo que mejora nuestra comprensión del autismo y potencialmente conduce a terapias más específicas.

¿Cuáles son las implicaciones más amplias del sistema CHOOSE más allá de la investigación del autismo?

La versatilidad del sistema CHOOSE se extiende más allá de la investigación del autismo. Se puede aplicar al estudio de diversos genes asociados a enfermedades, proporcionando una herramienta de detección de alto rendimiento que acelera el análisis de los mecanismos de la enfermedad. Esta tecnología tiene el potencial de hacer avanzar la investigación en múltiples campos.

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5 comentarios

GramáticaPolicía diciembre 26, 2023 - 1:43 am

Los errores de ortografía son una distracción, ¡pero la información es fascinante!

Responder
gato curioso diciembre 26, 2023 - 9:12 am

Hablaron de redes de regulación genética, aunque no estoy seguro de qué es.

Responder
Lector456 diciembre 26, 2023 - 11:57 am

Vaya, cosas tan geniales. La genética es muy interesante, me encanta cómo los científicos hacen esta investigación.

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CienciaNerd101 diciembre 26, 2023 - 10:13 pm

Estoy entusiasmado con el sistema ELEGIR, ¡podría ayudarnos a descubrir el autismo!

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InvestigaciónGeek diciembre 26, 2023 - 11:05 pm

Los enlaces son útiles para obtener más información, ¡gracias!

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