Découverte révolutionnaire : le système CHOOSE révèle des informations sur l'autisme

par Mateo González
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Autism Genetics

Dans le cadre d'un grand pas en avant pour la recherche sur l'autisme, le système CHOOSE, développé par des chercheurs de l'IMBA et de l'ETH Zurich, a dévoilé une compréhension approfondie des bases génétiques de l'autisme. Cette technologie de pointe permet un examen approfondi des mutations génétiques au sein des organoïdes du cerveau humain, offrant ainsi des informations sans précédent sur les mécanismes sous-jacents de l’autisme et élargissant ses applications potentielles dans la recherche sur les maladies.

Le système CHOOSE, une fusion innovante d'organoïdes cérébraux et de génétique, révolutionne la recherche sur l'autisme en permettant une analyse détaillée des mutations et de leur impact sur le développement du cerveau.

Le cerveau humain possède-t-il une vulnérabilité qui conduit finalement à l’autisme ? Grâce à ce système révolutionnaire, qui combine la technologie des organoïdes cérébraux avec une génétique complexe, les chercheurs peuvent désormais évaluer de manière exhaustive les effets de multiples mutations simultanément et au niveau unicellulaire au sein des organoïdes du cerveau humain.

Cette technologie, mise au point par des scientifiques du groupe Knoblich de l'Institut de biotechnologie moléculaire (IMBA) de l'Académie autrichienne des sciences et du groupe Treutlein de l'ETH Zurich, permet d'identifier les types de cellules sensibles et les réseaux de régulation génétique qui sont à l'origine des troubles du spectre autistique. . Cette approche innovante apporte une lueur d’espoir dans le domaine de la recherche clinique sur l’autisme.

Développement du cerveau humain et risques de TSA

Comparé à d’autres espèces, le cerveau humain présente des caractéristiques uniques. Le développement du cerveau humain repose sur des processus distincts qui aboutissent à un cortex complexe et interconnecté. Bien que ces processus soient propres aux humains, ils rendent également plus probables les troubles du développement neurologique, comme les troubles du spectre autistique (TSA).

Par exemple, de nombreux gènes associés à un risque élevé de développer un TSA sont essentiels au développement du cortex. Malgré les preuves cliniques liant plusieurs mutations génétiques à l’autisme, les mécanismes précis par lesquels ces mutations affectent le développement du cerveau restent insaisissables. En raison de la nature distincte du développement du cerveau humain, les modèles animaux offrent des informations limitées.

"Comme le dit à juste titre le directeur scientifique de l'IMBA, Jürgen Knoblich, l'un des auteurs correspondants de l'étude, 'Seul un modèle humain du cerveau peut récapituler la complexité et les particularités du cerveau humain.'"

Système CHOOSE innovant pour le dépistage génétique

Pour résoudre cette énigme, des chercheurs de l'IMBA et de l'ETH Zurich, sous la direction de Jürgen Knoblich et Barbara Treutlein, ont développé une technique permettant de cribler un ensemble complet de gènes régulateurs transcriptionnels clés associés à l'autisme. Ce développement est particulièrement important car il permet l’examen simultané de gènes d’intérêt au sein d’un seul organoïde en mosaïque, annonçant une ère de dépistage génétique complexe, efficace et rapide dans les tissus humains.

Dans le système nouvellement établi, connu sous le nom de « CHOOSE » (CRISPR-human organoids-scRNA-seq), chaque cellule de l'organoïde porte au plus une mutation dans un gène spécifique du TSA. Les chercheurs peuvent retracer l’effet de chaque mutation au niveau d’une seule cellule et tracer la trajectoire de développement de chaque cellule.

Chong Li, chercheur postdoctoral dans le groupe Knoblich et premier auteur et co-correspondant de l'étude, explique : « Avec cette méthodologie à haut débit, nous pouvons systématiquement inactiver une liste de gènes responsables de maladies. À mesure que les organoïdes porteurs de ces mutations se développent, nous analysons l’effet de chaque mutation sur le développement de chaque type cellulaire.

Une approche systématique à haut débit

Le système CHOOSE propulse la recherche sur les gènes responsables de maladies d'un pas substantiel, offrant aux chercheurs une méthode polyvalente et à haut débit applicable à n'importe quelle maladie et système modèle humain. Il est important de noter que CHOOSE accélère considérablement l’analyse par rapport aux méthodes traditionnelles de perte de fonction génétique.

Knoblich souligne : « Nous pouvons observer les conséquences de chaque mutation dans une seule expérience, ce qui réduit considérablement le temps d'analyse par rapport aux méthodes traditionnelles. Cette approche, qui n’était auparavant possible que chez des organismes comme la mouche des fruits, nous permet de tirer parti d’un siècle de littérature scientifique sur les gènes responsables de maladies.

La mutation simultanée de plusieurs gènes et le suivi de leurs effets génèrent de grandes quantités de données. Pour déchiffrer cet ensemble de données complexe, Barbara Treutlein, l'auteure co-correspondante, et son équipe de l'ETH Zurich utilisent des approches de bioinformatique quantitative et d'apprentissage automatique.

« En utilisant ces données d’expression unicellulaire à haut débit, nous pouvons quantifier les changements dans l’abondance des types de cellules dus à une mutation donnée et identifier des ensembles de gènes affectés par chaque mutation. En comparant toutes les mutations génétiques, nous pouvons reconstruire le paysage phénotypique de ces perturbations génétiques liées à la maladie », précise Treutlein.

En savoir plus sur l'autisme pendant le développement

Grâce au système CHOOSE, les chercheurs ont découvert que des mutations dans 36 gènes associés à un risque élevé d'autisme entraînent des changements spécifiques dans les types de cellules au cours du développement du cerveau humain. Ils ont identifié des changements transcriptionnels critiques régulés par des réseaux communs appelés « réseaux de régulation génétique » (GRN). Li explique : « Un GRN est un ensemble de régulateurs moléculaires qui interagissent pour contrôler une fonction cellulaire spécifique. Nous avons démontré que certains types de cellules sont plus sensibles que d’autres au cours du développement cérébral et identifié les réseaux les plus vulnérables aux mutations de l’autisme.

Knoblich ajoute : « Grâce à cette approche, nous avons appris que les gènes responsables de l'autisme partagent certains mécanismes moléculaires communs. Cependant, ces mécanismes peuvent entraîner des effets nettement distincts dans différents types de cellules.

Li note en outre : « Certains types de cellules sont plus vulnérables aux mutations conduisant à l’autisme, en particulier certains progéniteurs neuronaux, les cellules fondatrices qui génèrent les neurones. Cela suggère que la pathologie autistique pourrait apparaître tôt au cours du développement cérébral. Cela souligne l’importance d’étudier des types de cellules spécifiques lors de la recherche sur les gènes de l’autisme.

Pour confirmer la pertinence de ces résultats pour les troubles humains, les chercheurs ont collaboré avec des cliniciens de l'Université médicale de Vienne et ont généré des organoïdes cérébraux à partir d'échantillons de cellules souches de deux patients présentant des mutations dans le même gène associé à l'autisme.

Knoblich déclare : « Les organoïdes des deux patients présentaient des défauts de développement liés à un type de cellule spécifique. Nous avons validé ces observations en comparant les structures organoïdes avec les IRM prénatales du cerveau d'un patient. Ceci a démontré un alignement étroit entre les données organoïdes et les observations cliniques.

Au-delà du cerveau et de l’autisme…

En plus d'acquérir des connaissances sans précédent sur la pathologie de l'autisme, les chercheurs soulignent la polyvalence et l'applicabilité du système CHOOSE. Knoblich souligne : « Nous prévoyons que notre technique trouvera une large application au-delà des organoïdes cérébraux dans l’étude de divers gènes associés à des maladies. »

Grâce à cette technique innovante, les scientifiques et les cliniciens disposent désormais d’un outil de dépistage à haut débit robuste et précisément contrôlé qui réduit considérablement le temps d’analyse et fournit des informations inestimables sur les mécanismes de la maladie.

Référence : « Le dépistage organoïde cérébral unicellulaire identifie les défauts de développement dans l'autisme » par Chong Li, Jonas Simon Fleck, Catarina Martins-Costa, Thomas R. Burkard, Jan Themann, Marlene Stuempflen, Angela Maria Peer, Ábel Vertesy, Jamie B. Littleboy , Christopher Esk, Ulrich Elling, Gregor Kasprian, Nina S. Corsini, Barbara Treutlein et Juergen A. Knoblich, publié le 13 septembre 2023 dans Nature.
DOI : 10.1038/s41586-023-06473-y

Le directeur scientifique de l'IMBA, Jürgen Knoblich, occupe également le poste de professeur de biologie synthétique à l'université médicale de Vienne.

Le financement de cette recherche a été fourni par plusieurs organisations, notamment la Simons Foundation Autism Research Initiative, le ministère fédéral autrichien de l'Éducation, des Sciences et de la Recherche, la ville de Vienne, le Fonds autrichien pour la science, le Conseil européen de la recherche, l'Initiative Chan Zuckerberg, la Silicon Valley Community Foundation, la Suisse. Fondation nationale de la science, Centre national de compétence en recherche en ingénierie des systèmes moléculaires et Organisation européenne de biologie moléculaire.

Foire aux questions (FAQ) sur la génétique de l'autisme

Qu'est-ce que le système CHOOSE et quel est son lien avec la recherche sur l'autisme ?

Le système CHOOSE est une technologie de pointe développée par des chercheurs de l'IMBA et de l'ETH Zurich. Il permet l’étude détaillée des mutations génétiques dans les organoïdes du cerveau humain, fournissant ainsi des informations approfondies sur les mécanismes sous-jacents à l’autisme. Cela a des implications significatives pour la recherche sur l’autisme.

Pourquoi est-il important d’étudier la génétique de l’autisme ?

Comprendre la génétique de l’autisme est crucial car cela permet d’identifier les causes profondes et les mécanismes du trouble. Ces connaissances peuvent conduire à de meilleurs outils de diagnostic, traitements et interventions pour les personnes autistes.

Comment fonctionne le système CHOOSE ?

Le système CHOOSE combine les organoïdes cérébraux et la génétique. Chaque cellule de l'organoïde porte au plus une mutation dans un gène spécifique associé à l'autisme. Les chercheurs peuvent ensuite analyser les effets de ces mutations au niveau cellulaire, fournissant ainsi des informations détaillées sur leur impact sur le développement du cerveau.

Qu’est-ce qui distingue le développement du cerveau humain des autres espèces et pourquoi est-il pertinent pour la recherche sur l’autisme ?

Le développement du cerveau humain est unique et repose sur des processus spécifiques aux humains, ce qui le rend plus complexe. Cette particularité rend également les troubles neurodéveloppementaux comme l’autisme plus probables chez les humains. Comprendre ces processus distincts est essentiel pour comprendre comment les mutations génétiques conduisent à l'autisme.

Que sont les réseaux de régulation génique (GRN) et pourquoi sont-ils importants dans cette recherche ?

Les réseaux de régulation génétique (GRN) sont des ensembles de régulateurs moléculaires qui contrôlent des fonctions cellulaires spécifiques. L'identification des GRN affectés par des mutations associées à l'autisme permet d'identifier les mécanismes sous-jacents du trouble. Il permet de comprendre pourquoi certains types de cellules sont plus vulnérables à ces mutations au cours du développement cérébral.

Comment les résultats du système CHOOSE peuvent-ils bénéficier à la recherche clinique sur l’autisme ?

Les connaissances du système CHOOSE sur la génétique de l'autisme et le développement du cerveau fournissent des connaissances précieuses aux cliniciens. Il permet de valider des observations in vitro à l’aide d’organoïdes cérébraux dérivés de patients, améliorant ainsi notre compréhension de l’autisme et conduisant potentiellement à des thérapies plus ciblées.

Quelles sont les implications plus larges du système CHOOSE au-delà de la recherche sur l’autisme ?

La polyvalence du système CHOOSE s'étend au-delà de la recherche sur l'autisme. Il peut être appliqué à l’étude de divers gènes associés à des maladies, fournissant ainsi un outil de criblage à haut débit qui accélère l’analyse des mécanismes de la maladie. Cette technologie a le potentiel de faire progresser la recherche dans de multiples domaines.

En savoir plus sur la génétique de l'autisme

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5 commentaires

GrammairePolice décembre 26, 2023 - 1:43 am

Les fautes d’orthographe sont une distraction, mais l’information est fascinante !

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Chat curieux décembre 26, 2023 - 9:12 am

ils ont parlé des réseaux de régulation des gènes, mais je ne suis pas sûr de ce que c'est.

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Lecteur456 décembre 26, 2023 - 11:57 am

wow, des trucs tellement cool. la génétique est tellement intéressante, j'adore la façon dont les scientifiques font cette recherche.

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ScienceNerd101 décembre 26, 2023 - 10:13 pm

Je suis enthousiasmé par le système CHOISIR, cela pourrait nous aider à comprendre l'autisme !

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RechercheGeek décembre 26, 2023 - 11:05 pm

Les liens sont pratiques pour plus d'informations, merci !

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